不只是又一个 BRAFi：达歌生物 HuR 分子胶的药理故事
如果只看达歌生物的管线表，DEG6498 很容易被读成一个标准的 TPD 转化故事：上科大孵化企业，仓勇团队长期做 CRBN 和分子胶，GlueXplorer 平台积累了上万个结构差异化的分子胶化合物，核心 HuR 项目已经进入 Phase I。
如果只看达歌生物的管线表，DEG6498 很容易被读成一个标准的 TPD 转化故事：上科大孵化企业，仓勇团队长期做 CRBN 和分子胶，GlueXplorer 平台积累了上万个结构差异化的分子胶化合物，核心 HuR 项目已经进入 Phase I。
这条叙事本身已经足够漂亮。一个此前被认为难以成药的 RNA-binding protein，被分子胶拉进 CRBN 的识别半径，变成可降解靶点；一项大学实验室里的蛋白降解研究，长成了临床阶段公司的首个核心管线。
但如果你听过仓勇讲这个项目，或者看过他们展示的 BRAF 结果，真正让人停住的其实不是“HuR 终于能降解了”。更有张力的是另一件事：一个靶向 HuR 的分子胶，最后打出了 BRAF-mutant colorectal cancer 的药理故事。CRC 是 colorectal cancer，结直肠癌；BRAF-mutant CRC，就是带有 BRAF 突变的结直肠癌。
这听起来有点绕。HuR 是调控 RNA 命运的蛋白，BRAF 是癌症里最熟悉的 kinase driver 之一。一个负责 RNA 的蛋白，怎么会牵出 BRAF 药理？
这篇 Nature 文章真正值得分享的地方，就在这条“绕路”里。它没有沿着最直的路去做一个新的 BRAF inhibitor，也没有直接把 BRAF 这个蛋白送去降解。它走的是另一条路：先降解 HuR，再让细胞读不出那么好用的 BRAF。
这也是最容易被误读的地方。严格说，这不是“通过降解 HuR，把 BRAF 蛋白直接降解了”。更准确的说法是：dHuR-2 降解 HuR 后，BRAF pre-mRNA 更容易发生 exon 18 skipping，产生翻译效率低、功能弱的 BRAF-X2 isoform，最后功能性 BRAF protein output 降下来。
所以，这篇工作的漂亮之处不是走直线，而是绕到 BRAF 形成之前，在 RNA 剪接这一层改变癌细胞最后能读出的 BRAF 版本。
这篇文章不能按实验顺序读
Peer review 里审稿人 #1 的第一个建议，是让作者补一张 summary figure，把三件事串起来：分子胶如何形成 CRBN-HuR 复合物，HuR 降解如何造成 BRAF exon 18 skipping，这件事又如何连接到 BRAF-mutant CRC 的治疗策略。
这个建议很关键。它不是普通的“请补图”，而是在提醒作者：这篇工作不能写成 hit discovery、结构、RNA-seq、PDX 的阶段汇报。真正的主线应该只有一条：
分子胶把 HuR 拉给 CRBN -> HuR 被降解 -> BRAF 剪接规则改变 -> 功能性 BRAF 输出下降 -> BRAF-mutant CRC 的 MAPK 依赖被压住。
这里的 MAPK 不需要展开成教科书，只要记住一点：BRAF 是这条增殖信号通路上的关键节点。文章真正要问的是，能不能通过降解 HuR，间接切断 BRAF 突变肿瘤对 MAPK 通路的依赖。
第一环：HuR 真的被分子胶拉进了 CRBN
作者先用超过 10,000 个 CRBN modulator 做筛选，结合 CRBN WT/KO 细胞和 pooled proteomics，找只有在 CRBN 存在时才下降的蛋白。HuR 就是这样被捞出来的。
后续验证没有停在“western blot 变淡”。dHuR-1 可以降低 HuR protein；MLN4924 和 MG132 能阻断这个过程；CRBN-KO 细胞里降解消失。优化后的 dHuR-2，HuR DC50 约 3.8 nM，Dmax 约 96%。
如果这里有人质疑：HuR 这么多角色，怎么知道这不是一堆非特异效应？作者最硬的回答来自结构。DDB1-CRBN-dHuR-2-HuR 三元复合物的 cryo-EM 结构分辨率达到 3.3 A。dHuR-2 的 glutarimide 进入 CRBN 的 Tri-W pocket，另一端把 CRBN 表面重新塑形，HuR 的 G58 loop 被招募到复合界面。G58N 或 G58A 一改，复合物和降解就被打掉。
图 1｜论文 Figure 2 摘图。dHuR-2 诱导 CRBN-HuR 三元复合物形成，并把 HuR 放到可被 CRBN 降解系统处理的位置。这里的重点不是“HuR 下降了”，而是小分子确实创造了一个新的蛋白-蛋白界面。
所以，第一环是成立的：这是一个真正的 CRBN molecular glue degrader，不是现象学 knockdown。
但质疑也不能被抹掉。dHuR-2 还会降解 ZFP91 和 ZMYM2；HuR 本身又是广泛调控 RNA 命运的蛋白。作者补了 splicing/proteomics 分析，显示全局 junction-read 改变比例不高。在 HuR-bound splicing events 中，蛋白显著下降的候选不多，但这只能降低“全局 RNA 灾难”的担忧，不能替代长期安全性答案。
第二环：BRAF 不是被砸碎，而是被读错
这篇文章真正厉害的发现在 Figure 4。
作者看到，dHuR-2 在 BRAF-mutant CRC 中降低 BRAF protein，但 total BRAF mRNA 并没有同步显著下降。这个结果逼出一个问题：如果 mRNA 总量没有大变，蛋白为什么少了？
答案不是“BRAF 被直接送进蛋白酶体”，而是 exon 18 skipping。
HuR 原本会结合 BRAF intron 17 附近的 U-rich sequence，帮助维持 exon 18 inclusion。HuR 被 dHuR-2 降解后，BRAF exon 18 更容易被跳过，产生 BRAF-X2。这个 isoform 不是一个等价替身。作者用 isoform reporter、polysome profiling 和 p-ERK readout 证明，BRAF-X2 翻译效率低，功能输出也弱。
图 2｜论文 Figure 4 摘图。核心信息是 BRAF protein 下降并不是因为 BRAF 被直接降解，而是 HuR 降解后，BRAF exon 18 inclusion 被破坏，BRAF-X2 增加，翻译和 p-ERK 输出随之变弱。
这里审稿人追问：这是不是只是 HuR 影响很多 RNA 事件中的一个，BRAF 只是被挑出来讲？作者最好的回答是 rescue。外源表达不含 intron 的 BRAF(V600E) CDS，能救回 dHuR-2 的大部分抗增殖效应；但表达仍带 intron、仍受剪接调控的 BRAF 构建，就救不回来。
这一步把故事钉住了：BRAF 不是唯一下游，但它是这个药理故事里的主要支点。
第三环：选择性不在 HuR 降解，而在 BRAF-mutant CRC 的脆弱性
如果 dHuR-2 能降解 HuR，为什么不是所有细胞都同样敏感？
这正是文章里一个容易被忽略的点：BRAF WT CRC 细胞里，HuR 也可以被降解，但细胞并不因此明显敏感。选择性不在 target engagement，也就是药物有没有打到 HuR；而在 vulnerability，也就是这类肿瘤细胞是否特别依赖被扰动的 HuR-BRAF 轴。
作者从 DepMap 看到 HuR dependency 和 BRAF/MAP2K1 依赖相关，随后在 13 个 CRC cell lines 中验证：6 个 BRAF-mutant lines 对 dHuR-2 更敏感，BRAF WT lines 相对耐受。CRBN-KO 或 HuR(G58A) knock-in 能打掉 dHuR-2 的药理效应，说明主效应依赖 CRBN-HuR 这条轴。
体内数据也支持这个方向。Colo205 CDX 中，dHuR-2 口服 BID 28 天产生剂量依赖的 tumor growth inhibition。CDX 是 cell-line-derived xenograft，细胞系来源移植瘤。source data 显示 day 27 时，vehicle 组平均肿瘤体积约 792 mm3，而 dHuR-2 6.25、12.5、25 mpk 组分别约 359、259、203 mm3。这个结果清楚，但主要是 growth suppression，不是强回缩。
更抓眼的是 BRAF V600E PDX 组合实验。PDX 是 patient-derived xenograft，患者来源移植瘤，通常比普通细胞系移植瘤更接近真实肿瘤。day 25 时，vehicle 组平均约 2230 mm3，dHuR-3 单药约 220 mm3，BRAFi 单药约 471 mm3，而 dHuR-3 + BRAFi 约 34 mm3，低于 baseline。
图 3｜论文 Figure 5 摘图。这里把文章的药理逻辑压到一起：BRAFi-resistant 模型仍对 HuR perturbation 敏感，dHuR-3 与 BRAFi 在 PDX 中产生更强的肿瘤控制，并指向 EGFR-RAF-MEK-ERK 通路的持续压制。
这里也要顺手回答两个质疑。第一，PDX 和组合实验用的是 dHuR-3，不是 dHuR-2；作者解释 dHuR-3 是 dHuR-2 的 close analogue，CYP inhibition 更少，更适合体内联合，但读文章时不能把两个分子混成一个。第二，组合效应不能随便喊 synergy。Reviewer 提醒作者只有超过加和才该叫 synergy，作者后来用 Loewe model 补了分析。最稳妥的说法是：HuR degrader 加 BRAFi/EGFRi/MEKi 可以更完整、更持久地压住 MAPK pathway；至于是否有额外细胞死亡机制，证据还不够。
“价值千金”的 BRAF 赛道，和这条绕路
BRAF/RAF 这条赛道最近并不缺热闹。2026 年 4 月，Servier 完成对 Day One Biopharmaceuticals 的收购，交易总股权价值约 25 亿美元，核心资产是已在美国获批的 RAF 抑制剂 tovorafenib/OJEMDA，用于 BRAF-altered pediatric low-grade glioma。2025 年，Servier 还用 7000 万美元 upfront、最高 7.1 亿美元里程碑，从 Black Diamond 拿下 RAS/RAF 抑制剂 BDTX-4933。CRC 这边，encorafenib + cetuximab + chemotherapy 也在 2026 年 2 月获得 FDA traditional approval，用于一线 BRAF V600E metastatic CRC。
这些交易和获批说明一件事：直接 RAF/BRAF kinase inhibition 已经有临床价值，也有商业价值。它的优点非常明确：靶点清楚，biomarker 清楚，监管路径清楚，患者获益也已经在特定适应症里被证明。
但它的问题也同样清楚。尤其在 BRAF V600E CRC 中，单纯按住 BRAF 往往绕不开 EGFR feedback、MAPK pathway reactivation 和耐药。因此 encorafenib 在 mCRC，也就是 metastatic colorectal cancer，转移性结直肠癌里，需要和 EGFR antibody、chemotherapy 放在一起。
达歌这个 HuR 分子胶故事，和这些 BRAF kinase 抑制剂不是同一种打法。它不是和 BRAF kinase pocket 竞争，也不是直接降解 BRAF，而是试图从更上游的 RNA-processing 层面减少“好用的 BRAF”输出。
所以它的市场想象力不在于“比 tovorafenib 或 encorafenib 更强”这种粗糙比较，而在于另一个命题：如果一个分子胶可以把不可成药的 RNA-binding protein 变成药物入口，并借此重写一个高价值癌基因的输出方式，那么它可能打开的是一类新的组合策略。
当然，这个想象力现在仍然很贵，也有风险。直接 RAF/BRAF inhibitors 已经有真实临床数据；HuR MGD 还处在早期临床和临床前机制之间。前者像是已经跑通的高速路，后者更像一条正在打通的隧道：一旦打通，路径会非常差异化；但在真正打通之前，安全性、药效标志物和患者选择都还要一段一段验证。
DEG6498 要证明的，不是“HuR 能不能降解”
回到达歌生物的产品。
公开资料显示，DEG6498 是达歌的临床阶段 HuR molecular glue degrader，正在晚期实体瘤患者中开展 Phase 1 first-in-human 研究。ClinicalTrials.gov 当前列出的 NCT07244835 为 recruiting，actual start date 为 2025-11-13。中国方面，公开报道也显示该药在 2025 年 11 月完成首例受试者给药。
这里必须留一个边界：Nature 论文里公开展示机制和体内药理的是 dHuR-2/dHuR-3；DEG6498 是达歌推进临床的 HuR MGD candidate。除非公司或论文明确披露，不能把 DEG6498 简单等同于 dHuR-2 或 dHuR-3。
但产品层面的关键问题已经很清楚。DEG6498 或后续 HuR MGD 真正要证明的，不是“HuR 在细胞里能不能被降解”。这件事论文已经证明得很漂亮。临床上更要紧的是三件事：
第一，在可耐受剂量下，患者肿瘤里能否实现足够 HuR degradation。第二，HuR 降解后能否真的看到 BRAF exon 18 skipping、BRAF protein output 下降和 p-ERK 下降。第三，疗效信号是否集中在 BRAF-mutant CRC 或其他对 HuR-BRAF/EGFR/VEGFA 输出特别依赖的 context。
如果这些问题回答得上来，它就不只是一个 HuR degrader 故事，而是一个更少见的 TPD 样板：分子胶不只是让蛋白消失，也可以通过拿掉一个 RNA 调控节点，改变癌基因被细胞读出的方式。
一个上科大实验室里长出来的分子胶平台，一个达歌生物推进临床的 HuR 管线，一个原本看起来和 BRAF kinase 不在同一层面的 RNA-binding protein，最后汇合到 BRAF-mutant CRC 这个价值千金但又极难打透的适应症里。
这条路比“再做一个 BRAF inhibitor”绕得远得多。也正因为绕得远，它才值得认真看。
主要来源
- Xiaocui Lu et al. Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer. Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10613-5.
- Supplementary Information, Peer Review File, and source data workbook for the Nature paper.
- 达歌生物官网：HuR/DEG6498 pipeline.
- BusinessWire: Degron Therapeutics closes $40 million Series A extension. 2026-05-14.
- 上海科技大学转化研究新闻：DEG6498 的 FDA IND 申请获批. 2025-02-13.
- 科技日报：达歌生物 HuR 靶点分子胶药物启动首次人体临床试验. 2025-12-05.
- 上海科技大学：Yong Cang profile.
- Servier: Servier completes the acquisition of Day One Biopharmaceuticals. 2026-04-23.
- FDA: Tovorafenib accelerated approval for BRAF-altered pediatric low-grade glioma. 2024-04-23.
- Black Diamond Therapeutics: Servier and Black Diamond Therapeutics announce BDTX-4933 licensing agreement. 2025-03-19.
- FDA: Encorafenib traditional approval for BRAF V600E metastatic colorectal cancer. 2026-02-24.
- ClinicalTrials.gov: NCT07244835, A Study of DEG6498 in Participants With Solid Tumors, accessed 2026-06-11.